Bij deze richtlijn worden specifieke bepalingen vastgesteld voor de uitvoering van klinische proeven, met inbegrip van gespreid uitgevoerde proeven, op mensen in verband met geneesmiddelen zoals gedefinieerd in artikel 1 van Richtlijn 65/65/EEG, wat de toepassing van goede klinische praktijken betreft. Deze richtlijn is niet van toepassing op proeven zonder interventie.
Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik
Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik
HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,
Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap, inzonderheid op artikel 95,
Gezien het voorstel van de Commissie(1),
Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité(2),
Volgens de procedure van artikel 251 van het Verdrag(3),
Overwegende hetgeen volgt:
Krachtens Richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische producten(4) dienen aanvragen voor een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen vergezeld te gaan van een dossier met gegevens en bescheiden ten aanzien van de resultaten van de tests en klinische proeven die met het geneesmiddel zijn uitgevoerd. In Richtlijn 75/318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische producten(5) zijn uniforme voorschriften voor de samenstelling en de presentatie van de dossiers opgenomen.
De erkende basisbeginselen voor de uitvoering van klinische proeven met mensen berusten op de bescherming van de rechten van de mens en de menselijke waardigheid met betrekking tot toepassingen van de biologie en de geneeskunde, zoals die bijvoorbeeld is opgenomen in de versie van 1996 van de Verklaring van Helsinki. De bescherming van de proefpersonen wordt gewaarborgd door een beoordeling van de risico's op basis van aan elke klinische proef voorafgaande toxicologische experimenten, een toetsing door ethische commissies, de bevoegde instanties van de lidstaten en de regels voor de bescherming van persoonsgegevens.
Personen die niet hun toestemming kunnen geven voor een klinische proef moeten beschermd worden. Het is aan de lidstaten om daartoe regelingen vast te stellen. Deze personen mogen niet bij klinische proeven worden betrokken indien dezelfde resultaten ook kunnen worden verkregen met personen die wel bekwaam zijn om hun toestemming te geven. Als regel mogen zij alleen bij klinische proeven worden betrokken wanneer er redenen zijn om aan te nemen dat het onmiddellijke voordeel van de verstrekking van het geneesmiddel voor de betrokken patiënt groter is dan de risico's. Klinische proeven met kinderen blijven evenwel noodzakelijk om de behandeling van deze bevolkingsgroep te verbeteren. Kinderen vormen namelijk een kwetsbare bevolkingsgroep die zich qua ontwikkeling, fysiologie en psychologie van volwassenen onderscheidt, waardoor leeftijds- en ontwikkelingsgebonden onderzoek voor deze bevolkingsgroep belangrijk is. Geneesmiddelen voor kinderen, met inbegrip van vaccins, dienen wetenschappelijk te worden getest alvorens zij voor gebruik worden verspreid. Dit kan uitsluitend bereikt worden door geneesmiddelen die een significante klinische waarde voor kinderen kunnen hebben, aan een diepgaand onderzoek te onderwerpen. De daarvoor noodzakelijke klinische proeven moeten onder optimale bescherming van de proefpersonen plaatsvinden. Daarom is het noodzakelijk criteria voor de bescherming van kinderen bij klinische proeven vast te leggen.
Ten aanzien van andere personen die niet bekwaam zijn toestemming te geven, zoals demente personen en psychiatrische patiënten, dient betrokkenheid bij klinische proeven aan nog meer restricties te worden onderworpen. Geneesmiddelen voor onderzoek mogen enkel en alleen worden verstrekt wanneer er redenen voorhanden zijn om aan te nemen dat het direct voordeel van de verstrekking voor de betrokken patiënt opweegt tegen de risico's. Bovendien is in dergelijke gevallen de schriftelijke toestemming vereist van de wettelijk vertegenwoordiger van de patiënt, die in samenwerking met de behandelend arts wordt gegeven, vooraleer de patiënt bij enige klinische proef kan worden betrokken.
Voor de acceptatie van de term „wettelijk vertegenwoordiger” wordt terugverwezen naar het nationale recht, zodat het kan gaan om een natuurlijke of rechtspersoon, een instantie en/of orgaan waarin de nationale wetgeving voorziet.
Met het oog op een optimale bescherming van de gezondheid mogen in de Gemeenschap of in derde landen geen achterhaalde proeven of proeven die slechts een herhaling zijn van reeds uitgevoerde proeven worden verricht. Derhalve dient in het kader van de daarvoor geschikte instanties, zoals de Internationale conferentie voor harmonisatie te worden gewerkt aan de harmonisatie van technische eisen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.
De geneesmiddelen die onder de werkingssfeer vallen van deel A van de bijlage van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling(6), — waaronder de producten voor gentherapie en celtherapie — moeten om van de Commissie een vergunning voor het in de handel brengen te verkrijgen, verplicht vooraf door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (EBG) met medewerking van het Comité voor farmaceutische specialiteiten wetenschappelijk worden beoordeeld. In de loop van deze beoordeling kan dit comité uitvoerige informatie verlangen over de resultaten van de klinische proeven op basis waarvan een vergunning voor het in de handel brengen wordt gevraagd, en derhalve over de wijze waarop deze proeven zijn uitgevoerd. Het comité kan de aanvrager van de vergunning zelfs verzoeken aanvullende klinische proeven uit te voeren. Bijgevolg dient te worden bepaald dat het bureau kan beschikken over alle informatie betreffende de uitvoering van een klinische proef voor dergelijke geneesmiddelen.
De termijn voordat een klinische proef mag beginnen wordt beperkt wanneer voor elke betrokken lidstaat één enkel oordeel wordt uitgesproken, het welzijn van de proefpersonen komt daardoor niet in gevaar en het blijft mogelijk de proef op specifieke locaties te weigeren.
De lidstaten waar een klinische proef wordt uitgevoerd dienen te beschikken over informatie betreffende inhoud, aanvang en einde van de genoemde proef en alle andere lidstaten dienen over dezelfde informatie te kunnen beschikken Derhalve moet een Europese database worden opgezet waarin deze informatie met inachtneming van de regels inzake vertrouwelijkheid wordt verzameld.
Klinische proeven vormen een complex geheel van handelingen, die over het algemeen meer dan één of meerdere jaren duren, waarbij meestal tal van personen en meerdere onderzoekslocaties betrokken zijn en die vaak over meerdere lidstaten zijn verspreid De huidige praktijken van de lidstaten lopen aanzienlijk uiteen wat betreft de wijze van begin en uitvoering van klinische proeven en wat betreft de eisen aan de uitvoering ervan, en dit resulteert derhalve in vertragingen en complicaties die nadelig zijn voor de effectieve uitvoering van de proeven op het communautaire grondgebied Het blijkt bijgevolg noodzakelijk om de administratieve bepalingen inzake deze proeven te vereenvoudigen en te harmoniseren, door een duidelijke en transparante procedure in te voeren en voorwaarden te scheppen voor een efficiënte coördinatie van deze klinische proeven door de betrokken instanties in de Gemeenschap.
In beginsel dient een toelating impliciet te kunnen zijn, d.w.z. wanneer de ethische commissie een gunstig oordeel heeft gegeven en de bevoegde instantie binnen de voorgeschreven termijn geen bezwaar heeft gemaakt, kan met de klinische proef worden aangevangen. In uitzonderingsgevallen, wanneer sprake is van bijzonder gecompliceerde kwesties, dient echter een uitdrukkelijke schriftelijke toelating vereist te zijn.
De normen van de goede fabricagepraktijken dienen ook voor geneesmiddelen voor onderzoek te gelden.
Er dient in bijzondere voorschriften voor de etikettering van deze geneesmiddelen te worden voorzien.
Niet commerciële klinische proeven, die door wetenschappers zonder deelname van de farmaceutische industrie worden uitgevoerd, kunnen van groot nut zijn voor de betrokken patiënten. Daarom dient in de richtlijn rekening te worden gehouden met de eigenheid van proeven waarvan de opzet geen bijzondere productiemethoden of verpakking vergt, indien deze proeven worden uitgevoerd met geneesmiddelen waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen in de zin van Richtlijn 65/65/EEG voorhanden is en die zijn vervaardigd of ingevoerd overeenkomstig de Richtlijnen 75/319/EEG en 91/356/EEG en worden uitgevoerd op patiënten met dezelfde kenmerken als die welke worden bestreken door de indicatie die in de vergunning voor het in de handel brengen is aangegeven. Voor de etikettering van geneesmiddelen voor onderzoek die voor dit soort proeven worden gebruikt, dienen vereenvoudigde bepalingen te gelden zoals vastgelegd in de praktische richtlijnen voor verantwoorde productie met betrekking tot experimentele producten en in Richtlijn 91/356/EEG.
Toetsen van de overeenstemming met de goede klinische praktijken en controleren van de wijze waarop de gegevens, informatie en documenten zijn verkregen, geregistreerd en gerapporteerd, zijn strikt noodzakelijk om de deelname van mensen aan de klinische proeven te rechtvaardigen.
De persoon die aan een proef deelneemt dient ermee in te stemmen dat zijn persoonsgegevens tijdens een inspectie door de bevoegde instanties en personen met bevoegdheid daartoe kunnen worden bestudeerd, mits deze gegevens als strikt vertrouwelijk behandeld worden en niet openbaar gemaakt worden.
Deze richtlijn doet geen afbreuk aan Richtlijn 95/46/EG van het Europees Parlement en de Raad van 24 oktober 1995(7) betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens.
Er dient tevens voor te worden gezorgd dat bijwerkingen die zich tijdens klinische proeven voordoen, via de communautaire procedures voor geneesmiddelenbewaking (farmacovigilantie) worden gevolgd teneinde te waarborgen dat een klinische proef met onaanvaardbare risico's, onmiddellijk wordt gestaakt.
De maatregelen die vereist zijn voor de uitvoering van deze richtlijn en de aanpassing ervan aan de vooruitgang van wetenschap en techniek dienen te worden vastgesteld overeenkomstig Besluit 1999/468/EG van de Raad van 28 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor de uitoefening van de aan de Commissie verleende uitvoeringsbevoegdheden(8),
HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
Artikel 1 Werkingssfeer
1.
2.
De goede klinische praktijk vormt een geheel van kwaliteitseisen op ethisch en wetenschappelijk gebied, welke internationaal zijn erkend en moeten worden gerespecteerd bij de opzet, uitvoering, registratie en rapportering van proeven met proefpersonen. Naleving van deze goede praktijk waarborgt de bescherming van de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen, alsmede de geloofwaardigheid van de resultaten van de klinische proef.
3.
De beginselen van goede klinische praktijk en de gedetailleerde richtsnoeren die met deze beginselen in overeenstemming zijn worden volgens de procedure van artikel 21, lid 2, vastgesteld en zo nodig herzien om rekening te houden met de vooruitgang van wetenschap en techniek.
De Commissie maakt die gedetailleerde richtsnoeren bekend.
4.
Voor alle klinische proeven, met inbegrip van het onderzoek naar de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie, zijn opzet, uitvoering en rapportage in overeenstemming met de beginselen van goede klinische praktijken.
Artikel 2 Definities
Voor de toepassing van deze richtlijn zijn de volgende definities van toepassing:
-
„klinische proef”: elk onderzoek bij proefpersonen dat bedoeld is om de klinische, farmacologische en/of andere farmacodynamische effecten van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek vast te stellen of te bevestigen en/of eventuele bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te signaleren en/of de resorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te bestuderen teneinde de veiligheid en/of werkzaamheid van deze geneesmiddelen vast te stellen.
Hieronder vallen klinische proeven die op één of meer locaties in één of meer lidstaten worden uitgevoerd;
-
„gespreid uitgevoerde klinische proef”: een klinische proef die volgens één bepaald protocol, maar op verschillende locaties en derhalve door meer dan een onderzoeker wordt uitgevoerd. Hierbij kan het gaan om locaties in één lidstaat, in een aantal lidstaten en/of in lidstaten en derde landen;
-
„proef zonder interventie”: onderzoek waarbij de geneesmiddelen worden voorgeschreven op de gebruikelijke wijze, overeenkomstig de in de vergunning voor het in de handel brengen vastgestelde voorwaarden. De indeling van de patiënt bij een bepaalde therapeutische strategie wordt niet van tevoren door een onderzoeksprotocol bepaald, maar maakt deel uit van de gangbare medische praktijk en het besluit om het geneesmiddel voor te schrijven staat geheel los van het besluit om een patiënt te laten deelnemen aan het onderzoek. De patiënt in kwestie hoeft geen extra diagnostische of controleprocedure te doorlopen en voor de analyse van de verkregen resultaten worden epidemiologische methoden gebruikt;
-
„geneesmiddel voor onderzoek”: een farmaceutische vorm van een werkzame stof of een placebo die bij een klinische proef wordt onderzocht of als referentie wordt gebruikt, met inbegrip van een geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven maar dat op een andere manier wordt gebruikt of samengesteld (geformuleerd of verpakt) dan de toegelaten vorm, voor een niet toegelaten indicatie wordt gebruikt of wordt gebruikt om nadere informatie over een toegelaten toepassing te krijgen;
-
„opdrachtgever”: een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het starten, het beheer en/of de financiering van een klinische proef;
-
„onderzoeker”: een arts, of een persoon die een beroep uitoefent dat in de lidstaat voor het verrichten van onderzoek is erkend op grond van de wetenschappelijke kennis en de ervaring in de zorgsector die het vergt. De onderzoeker is verantwoordelijk voor de uitvoering van de klinische proef op een bepaalde locatie. Indien een proef op een bepaalde locatie door een team wordt uitgevoerd, is de onderzoeker de leider die verantwoordelijk is voor het team en deze kan dan hoofdonderzoeker worden genoemd;
-
„onderzoekersdossier”: het geheel van de klinische en niet-klinische gegevens over het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek die relevant zijn voor de bestudering van het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek bij mensen;
-
„protocol”: een document waarin de doelstelling(en), de opzet, de methodologie, de statistische aspecten en de organisatie van een proef worden beschreven. De term „protocol” bestrijkt het oorspronkelijke protocol en latere versies en wijzigingen daarvan;
-
„proefpersoon”: een persoon die deelneemt aan een klinische proef, ongeacht of hij het geneesmiddel voor onderzoek krijgt toegediend, dan wel tot de controlegroep behoort;
-
„geïnformeerde schriftelijke toestemming”: gedagtekende en ondertekende beslissing om aan een klinische proef deel te nemen, na terdege te zijn ingelicht over de aard, betekenis, implicatie en risico's van de proef en passende documentatie te hebben ontvangen, geheel vrijwillig genomen door een persoon die bekwaam is zijn toestemming te geven of, indien het gaat om een persoon die dat niet is, door zijn wettelijke vertegenwoordiger. Als de betrokkene niet in staat is te schrijven, dan kan hij in uitzonderlijke gevallen overeenkomstig de nationale wetgeving, zijn toestemming mondeling geven in aanwezigheid van ten minste één getuige;
-
„ethische commissie”: een onafhankelijke instantie in een lidstaat, bestaande uit deskundigen uit de gezondheidszorg en leden van buiten de medische wereld, die belast is met het toezicht op de bescherming van de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen die aan een klinische proef deelnemen, en het publiek waarborgen te bieden van die bescherming met name door onder andere een oordeel uit te spreken over het protocol van de proef, de geschiktheid van de onderzoeker(s), de faciliteiten en de methoden en documenten die worden gebruikt om de proefpersonen te informeren en hun geïnformeerde schriftelijke toestemming te verkrijgen;
-
„inspectie”: officiële evaluatie door een bevoegde instantie van documenten, faciliteiten, protocollen, regelingen voor kwaliteitswaarborging en alle andere middelen die volgens die bevoegde instantie verband houden met de klinische proef en die zich bevinden op de locatie van de proef, in gebouwen van de opdrachtgever en/of de organisatie voor contractonderzoek of op enige andere locatie die de bevoegde instantie relevant acht;
-
„ongewenst voorval”: een schadelijk verschijnsel bij een patiënt of een proefpersoon bij een klinisch onderzoek aan wie een geneesmiddel wordt toegediend, dat niet noodzakelijk met die behandeling verband houdt;
-
„bijwerking”: een schadelijke en niet gewenste reactie op een geneesmiddel voor onderzoek, ongeacht de toegediende dosis;
-
„ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking”: een ongewenst voorval of een bijwerking die, ongeacht de dosis, dodelijk is, levensgevaar oplevert voor de proefpersoon, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname noodzakelijk maakt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt dan wel zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming;
-
„onverwachte bijwerking”: een bijwerking waarvan de aard en de ernst niet overeenkomen met de informatie over het product (zoals het onderzoekersdossier voor een geneesmiddel voor onderzoek waarvoor geen vergunning is afgegeven of in het geval van een geneesmiddel waarvoor een marktvergunning is afgegeven, de in de bijsluiter vervatte samenvatting van de kenmerken van het product).
Artikel 3 Bescherming van proefpersonen
1.
Deze richtlijn laat de in de lidstaten vastgestelde maatregelen voor de bescherming van proefpersonen onverlet wanneer deze maatregelen verder strekken dan de maatregelen in deze richtlijn en voorzover zij in overeenstemming zijn met de procedures en termijnen waarin deze richtlijn voorziet. De lidstaten stellen, voorzover zij dat nog niet hebben gedaan, nadere regelingen vast ter bescherming tegen misbruik van personen die niet bekwaam zijn om hun geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven.
2.
Een klinische proef mag alleen worden uitgevoerd als met name:
-
de voorzienbare risico's en nadelen werden afgewogen tegen het individuele voordeel voor de proefpersoon in kwestie, alsmede voor andere, huidige of toekomstige patiënten. Een klinische proef mag slechts worden aangevat indien de ethische commissie en/of de ter zake bevoegde autoriteit tot de conclusie komt, dat de verwachte voordelen op therapeutisch en volksgezondheidsgebied opwegen tegen de risico's, en mag slechts worden voortgezet indien voortdurend op naleving van dit vereiste wordt toegezien;
-
de proefpersoon of, als deze geen geïnformeerde schriftelijke toestemming voor de proef kan geven, zijn wettelijke vertegenwoordiger, de gelegenheid heeft gehad om in een voorafgaand onderhoud met de onderzoeker of een lid van het onderzoeksteam kennis te nemen van de doeleinden, de risico's en de nadelen van de proef alsook van de omstandigheden waaronder deze wordt uitgevoerd; de proefpersoon wordt bovendien gewezen op zijn recht om zich op elk moment uit de proeven terug te trekken;
-
zijn gewaarborgd, het recht van de proefpersoon op respect van zijn fysieke en psychische integriteit, zijn recht op privacy, evenals zijn recht op bescherming van de hem betreffende gegevens overeenkomstig Richtlijn 95/46/EEG;
-
de proefpersoon, of als deze geen geïnformeerde schriftelijke toestemming voor de proef kan geven, zijn wettelijke vertegenwoordiger, geïnformeerde schriftelijke toestemming heeft gegeven na te zijn voorgelicht over de aard, het belang, de implicatie en risico's van de klinische proef. Als de betrokkene niet in staat is te schrijven, dan kan hij in uitzonderlijke gevallen overeenkomstig de nationale wetgeving zijn toestemming mondeling geven, in aanwezigheid van ten minste één getuige;
-
de proefpersoon zich op ieder moment en zonder daar enig nadeel van te ondervinden uit de klinische proef kan terugtrekken wegens de herroeping van zijn geïnformeerde schriftelijke toestemming;
-
is voorzien in de verzekering of dekking van de aansprakelijkheid van de onderzoeker of de opdrachtgever.
3.
De medische verzorging van en de medische beslissingen over proefpersonen zijn de verantwoordelijkheid van een gekwalificeerde arts werkzaam in de gezondheidszorg of, indien van toepassing, van een gekwalificeerde tandarts.
4.
Aan de proefpersoon wordt meegedeeld bij welke contactpersoon hij of zij nadere informatie kan verkrijgen.
Artikel 4 Klinische proeven bij minderjarigen
Onverminderd andere toepasselijke beperkingen mogen klinische proeven bij minderjarigen alleen worden uitgevoerd als met name:
-
de geïnformeerde schriftelijke toestemming van de ouders of de wettelijke vertegenwoordiger voorhanden is; de toestemming moet de vermoedelijke wil van de minderjarige vertalen en kan te allen tijde ongedaan worden gemaakt, zonder nadeel voor de minderjarige;
-
de minderjarige van pedagogisch geschoold personeel een aan zijn begripsvermogen aangepaste voorlichting heeft gekregen over de proef, de risico's en de voordelen ervan;
-
de uitdrukkelijke wil van een minderjarige die zich een mening kan vormen en de voorlichting kan beoordelen, om niet langer aan de proef deel te nemen of zich eruit terug te trekken, door de onderzoeker of, in voorkomend geval, de hoofdonderzoeker wordt gerespecteerd;
-
geen sprake is van aansporingen of financiële prikkels, met uitzondering van een vergoeding;
-
de klinische proef enig direct voordeel inhoudt voor de groep patiënten en dit alleen als het onderzoek van essentieel belang is om de resultaten te kunnen bevestigen van klinische proeven met personen die wel hun geïnformeerde toestemming kunnen geven of van andere onderzoekmethoden. Bovendien is dergelijk onderzoek direct gerelateerd aan de klinische toestand van de minderjarige, of is het van zodanige aard dat deze uitsluitend met minderjarigen kan worden uitgevoerd;
-
de dienovereenkomstige wetenschappelijke richtsnoeren van het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling in acht zijn genomen;
-
de klinische proef dusdanig is opgezet dat pijn, ongemak, angst en elk ander te voorzien risico in relatie tot de ziekte en het ontwikkelingsstadium tot een minimum worden beperkt en zowel de risicodrempel als de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerd en permanent worden gecontroleerd;
-
het protocol is aanvaard door een ethische commissie die beschikt over expertise op het gebied van kindergeneeskunde of die pediatrisch advies heeft ingewonnen inzake de klinische, ethische en psychosociale aspecten;
-
de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de wetenschap en de samenleving.