Stellingname over de evaluatie van het risico op overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via "Master seed"-materiaal voor de productie van vaccins voor diergeneeskundig gebruik (EMEA/CVMP/019/01 — februari 2001) goedgekeurd door het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP) — Juli 2001

Stellingname over de evaluatie van het risico op overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via "Master seed"-materiaal voor de productie van vaccins voor diergeneeskundig gebruik

(EMEA/CVMP/019/01 - februari 2001)

goedgekeurd door het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/06)

ACHTERGROND

Sinds 1993 moeten fabrikanten van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (IVMP's) voldoen aan de vereisten van de "Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken", zoals goedgekeurd en regelmatig bijgewerkt door het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP). Bij Richtlijn 1999/104/EG van de Commissie werden deze richtsnoeren rechtsgeldig. Met het oog op de consistentie van de aan de fabrikanten opgelegde vereisten moeten de lidstaten een geharmoniseerd standpunt innemen ten aanzien van de evaluatie van het TSE-risico voor uitgangsmateriaal dat wordt gebruikt voor de vervaardiging van IVMP's.

In januari 2001 hebben het CPMP en het CVMP besloten om de afzonderlijke richtsnoeren te verenigen in gezamenlijke richtsnoeren voor geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik. Aangezien het CVMP van oordeel was dat de uitsluiting van melk en van melk afgeleide producten niet zou moeten gelden voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die worden toegediend aan herkauwers, heeft het de voorwaarde toegevoegd dat de aanvrager en de betrokken bevoegde autoriteiten bij het evalueren en tot een minimum beperken van de risico's van geneesmiddelen voor herkauwers rekening moeten houden met een aantal bijkomende factoren die enkel voor deze diersoorten van specifiek belang zijn.

In deze stellingname wordt derhalve verwezen naar de Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken ("de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP").

Seed-materiaal dat wordt gebruikt voor de productie van vaccins waarvoor na 1 oktober 2000 een vergunningsaanvraag ingediend werd, moet volledig voldoen aan de vereisten van de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP, overeenkomstig Richtlijn 1999/104/EG ("nieuwe seeds"). Derhalve wordt in deze stellingname alleen materiaal besproken dat gebruikt wordt voor de productie van vaccins waarvoor vóór deze datum een vergunning voor het in de handel brengen verleend werd ("bestaande seeds").

In dit document wordt ervan uitgegaan dat, wanneer voldaan is aan de vereisten van de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP, het risico dat TSE-besmettelijkheid tijdens het vervaardigingsproces in een IVMP terechtkomt uit materiaal van biologische oorsprong dat bij routineproductie gebruikt wordt (bijv. serum en bloedproducten, weefsel of weefselextracten) voorzover mogelijk geëlimineerd is. Indien deze veronderstelling correct is, moet enkel nog het risico verbonden aan seed-materiaal, d.w.z. "master seeds" en "working seeds", geëlimineerd worden.

DRAAGWIJDTE VAN HET DOCUMENT

In dit document worden de factoren besproken waarmee rekening dient gehouden te worden bij de evaluatie van het risico van bestaande seeds, zodat een systematische en uniforme risico-evaluatie kan gebeuren. Seed-materiaal wordt gedefinieerd als master seeds en working seeds voor virussen, micro-organismen, parasieten en cellen. De verschillende risicofactoren worden geïdentificeerd en de kans dat zij zich bij verschillende soorten vaccins kunnen voordoen, wordt besproken. Waar relevant worden de mogelijke gevolgen van het risico beoordeeld.

1. RISICO DAT SEED-MATERIAAL BESMET IS MET TSE

MOGELIJKHEID VAN BESMETTING

Seed-materiaal kan besmet worden door de oorspronkelijke bron van het agens of de cellijn, of door het materiaal dat gebruikt wordt bij de productie en/of de opslag van het seed-materiaal.

Het risico op TSE-besmetting aan de bron of tijdens de productie van het seed-materiaal kan worden beoordeeld aan de hand van de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP, waarbij gekeken wordt naar de bron van het dier van oorsprong, de aard van het materiaal en het proces dat is toegepast om het seed-materiaal zelf of ander bij de productie gebruikt materiaal te bereiden of te behandelen. Bijzondere aandacht moet besteed worden aan de diersoort van oorsprong, zowel in verband met het TSE-risico aan de bron als in verband met de diersoort waarvoor het gebruik bedoeld is. Er moet zo veel mogelijk informatie verzameld worden over de aard en de bron van het materiaal van dierlijke oorsprong dat gebruikt wordt voor de isolatie, de passage en de opslag van het seed-materiaal.

Met betrekking tot seed-materiaal moeten in het bijzonder de volgende factoren in beschouwing genomen worden:

- het tijdstip waarop het seed-materiaal geïsoleerd/vervaardigd werd in relatie tot het BSE-verleden van het land van oorsprong van het betrokken materiaal. Dit is vooral van belang voor seed-materiaal dat vervaardigd werd vóór het verschijnen van BSE. Het FDA beschouwt 1980 als de grens waarna er een risico-evaluatie moet plaatsvinden voor materiaal van dierlijke oorsprong afkomstig van Europese landen;

- in het geval van andere TSE's, zoals scrapie, moet de voorgeschiedenis van het materiaal bekeken worden in het licht van het desbetreffende TSE-verleden, de oorsprong van het materiaal en de vatbaarheid van de doelspecies;

- de verschillende passages die het materiaal ondergaan heeft en de vraag of er al dan niet besmettelijkheid zou kunnen zijn ingevoerd na de oorspronkelijke isolatie/vervaardiging van het seed-materiaal. Dit is bijzonder relevant voor working seeds die mogelijk na de master seeds vervaardigd werden, op een ogenblik dat het risico op besmettelijkheid in het uitgangsmateriaal voor de productie van media enz. groter was;

- celkweken kunnen hetzij als substraat voor master of working seed-virussen, hetzij als master of working seeds voor cellen zelf worden gebruikt. In beide gevallen is het risico op besmetting doorgaans groter indien primaire celkweken gebruikt worden en moeten de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP worden aangehouden wat betreft de bron van oorsprong van de celkweek;

- waarschijnlijk zal voor oude master seeds niet altijd alle benodigde informatie beschikbaar zijn, omdat die informatie nooit is vastgelegd of inmiddels verloren gegaan is. In dat geval moet de mogelijke betekenis van deze ontbrekende gegevens voor het totale risico op TSE-besmettelijkheid worden ingeschat. Daarbij moet worden gekeken naar factoren als het land waar het materiaal bewerkt werd en de werkelijke of vermoedelijke bronnen van alle gebruikte materiaal van dierlijke oorsprong, in combinatie met het TSE-verleden van de betrokken landen of species.

GEVOLGEN

In veel gevallen zal het besmettingsrisico als gering of uiterst gering beoordeeld worden, hetzij op basis van het tijdstip waarop het seed-materiaal vervaardigd werd, hetzij op basis van de species van oorsprong van het materiaal dat voor de productie ervan is gebruikt. Tenzij echter bewezen kan worden dat ten volle aan de vereisten van de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP voldaan is, moet het totale risico op overdracht dat het materiaal vertegenwoordigt beoordeeld worden, rekening houdend met de volgende factoren.

2. RISICO DAT TSE-BESMETTELIJKHEID WORDT VERSPREID TIJDENS HET VERVAARDIGINGSPROCES

Volgens de huidige wetenschappelijke gegevens is het moeilijk TSE-besmettelijkheid in-vitro teweeg te brengen en in stand te houden. In het algemeen waren hoge titers besmettelijk materiaal vereist om de in-vitroveranderingen aan te brengen die met besmettelijkheid gecorreleerd zijn en zijn gespecialiseerde cellijnen en in-vitro-omstandigheden nodig om deze veronderstelde besmettelijkheidscorrelaties in stand te houden. Er zijn tot dusver geen publicaties verschenen waarin de overdracht van ziekte via het gebruik van in-vitro geproduceerd "besmet" materiaal aangetoond wordt.

Gezien deze factoren zal het risico dat TSE-besmettelijkheid in vitro wordt verspreid tijdens de vervaardiging van vaccins doorgaans zeer klein zijn. TSE-besmettelijkheid kan echter door experimentele inoculatie van de ene species naar de andere overgedragen worden, ongeacht of de ontvangende species al dan niet vatbaar is voor de TSE in kwestie. Derhalve moet een risico-evaluatie, rekening houdend met deze onzekerheid, uitgevoerd worden wanneer in het productieproces zelf dieren worden geïnoculeerd en materiaal van deze dieren wordt geoogst. Daarenboven moet een risico-evaluatie uitgevoerd worden in de uitzonderlijke gevallen waarin een bepaald celtype dat in staat is TSE-besmettelijkheid in vitro door te geven (bijv. een neuronale cellijn), gebruikt wordt als seed-materiaal of om ander seed-materiaal te vermeerderen. In dat geval moeten de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP worden aangehouden en in zeer uitzonderlijke gevallen kan het nodig zijn nadere gegevens te verlangen om rechtstreeks te beoordelen of er al dan niet een risico op verspreiding van TSE-besmettelijkheid is.

3. RISICO DAT IN HET MASTER SEED-MATERIAAL AANWEZIGE BESMETTELIJKHEID NOG AANWEZIG IS IN HET EINDPRODUCT EN ZO EEN INFECTIE OVERDRAAGT

Dit risico is tamelijk eenvoudig te bepalen en wisselt naar gelang van de productiemethode. Voor bacteriële vaccins kan doorgaans op basis van een schatting van de verdunning bepaald worden hoeveel seed-materiaal het eindproduct zal bevatten. Voor virale vaccins hangt de hoeveelheid oorspronkelijk materiaal die overblijft af van de voor de passage gebruikte methode (bijvoorbeeld verdunning vs. adsorptie gevolgd door afspoelen van het oorspronkelijke materiaal). Het moet mogelijk zijn ongeveer te bepalen hoeveel van het oorspronkelijke volume inoculum in het eindproduct overgebleven kan zijn. Bij deze schatting moet rekening worden gehouden met het effect van eventuele daaropvolgende zuiveringsstappen op de resterende hoeveelheid besmettelijkheid, bijvoorbeeld wassen van bacteriekweken, centrifugeren, zuivering, concentratiestappen en verdunning van het antigeenconcentraat voor het eindproduct. Voor vaccins die door menging van verschillende bulks zijn verkregen, kan de hoeveelheid mogelijke restbesmettelijkheid van batch tot batch variëren.

Voor de meeste vaccins zijn de verdunningsfactoren doorgaans hoog en is de hoeveelheid mogelijke besmettelijkheid in het seed-materiaal gering. Als gevolg hiervan zal de mogelijke resterende besmettelijkheid in het eindproduct vaak onnoemelijk klein zijn. Zolang echter de besmettelijke dosissen voor de verschillende TSE's nog niet bepaald zijn, kan het risico van restbesmettelijkheid niet volledig uitgesloten worden. Daarenboven bestaat er voor vaccins althans een theoretisch risico van geaccumuleerde besmettelijkheid aangezien ze vaak meerdere malen aan hetzelfde dier toegediend worden.

Het risico op overdracht van een TSE door resten besmet seed-materiaal in het eindvaccin zal grotendeels afhangen van de diersoort waaraan het product toegediend wordt en van de toedieningsweg. Al naar de species van oorsprong van mogelijke besmettelijkheid en de species waaraan het vaccin wordt toegediend, moet nagegaan worden of er eventuele "speciesbarrières" zijn. De vatbaarheid voor experimentele TSE's varieert al naar gelang de toedieningsweg van het besmette materiaal. De relatieve effectiviteit van overdracht, in dalende volgorde gerangschikt, is intracerebraal, intraveneus, intraperitoneaal, subcutaan/intradermaal en oraal/intragastraal. De effectiviteit via intramusculaire weg is vermoedelijk vergelijkbaar met die via intraperitoneale weg. Het risico op overdracht hangt ook af van de toegediende dosis, maar in vergelijking met de andere betrokken factoren is het onwaarschijnlijk dat dit een belangrijke factor is voor de beoordeling van het totale risico.

BEOORDELING VAN HET TOTALE RISICO

Door het combineren van de beoordelingen van de afzonderlijke factoren moet het mogelijk zijn een beoordeling van het totale risico te maken voor het seed-materiaal dat een vaccin bevat.

PRAKTISCHE RESULTATEN

In deze stellingname worden de vereisten voor seed-materiaal voor de productie van vaccins waarvoor de vergunningsaanvragen ingediend werden na 1 oktober 2000, niet besproken. Alle materiaal dat gebruikt wordt bij de opslag en de passage van dergelijk seed-materiaal moet volledig beantwoorden aan de vereisten van de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP. Wanneer een nieuwe master seed geproduceerd wordt, moeten de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP gevolgd worden om het risico op besmetting aan de bron tot een minimum te beperken. Daarbij moet alle nodige aandacht besteed worden aan factoren als het TSE-verleden van het dier, het beslag en het land van oorsprong, het soort materiaal waaruit de stam geïsoleerd werd en eventuele maatregelen die kunnen worden genomen om het risico na verdere verwerking tot een minimum te beperken.

Voor bestaande master seeds moeten de houders van de vergunning voor het in de handel brengen aantonen dat ze het aan dit materiaal verbonden risico geëvalueerd hebben aan de hand van deze stellingname. Omgekeerd moeten de bevoegde autoriteiten deze stellingname volgen bij hun beoordeling of deze risico's in de algehele analyse van de risico/batenverhouding van het product al dan niet aanvaardbaar worden geacht.

Gezien i) de in deze stellingname beschreven factoren, ii) de hierna beschreven maatregelen die kunnen worden getroffen om het aan working seeds verbonden risico tot een minimum te beperken en iii) de omstandigheid dat het product waarschijnlijk al gedurende een aantal jaren veilig gebruikt wordt, zal de bevoegde autoriteit waarschijnlijk slechts in uitzonderlijke omstandigheden het aan het gebruik van master seeds verbonden risico als onaanvaardbaar beschouwen. In deze uitzonderlijke gevallen moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen met de bevoegde autoriteit bespreken hoe dit risico tot een aanvaardbaar niveau kan worden beperkt, mogelijk via een reeks manipulaties waarbij de master seeds worden vervangen door gelijkwaardige master seeds die wel aan de vereisten voldoen, of, indien er uiteindelijk geen ander alternatief is, door het uit de handel nemen van het product.

Het gebruik van working seeds mag door de bevoegde autoriteiten alleen worden aanvaard indien bewezen kan worden dat aan de vereisten van de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP volledig voldaan is. Ingeval niet volstrekt verzekerd kan worden dat de working seeds aan deze vereisten voldoen, moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen zich ertoe verbinden een wijziging van de vergunning in te dienen om dergelijk materiaal zo snel mogelijk te vervangen door working seeds die zijn geproduceerd op basis van uitgangsmateriaal dat volledig beantwoordt aan de vereisten van de gezamenlijke richtsnoeren van het CPMP/CVMP, binnen een in overleg met de bevoegde autoriteit bepaalde tijdsspanne. Tenzij nieuwe informatie of gebeurtenissen aanleiding geven tot een ingrijpende herziening van de risico-evaluatie voor de bestaande working seeds, moeten de bevoegde autoriteiten over het algemeen de verkoop van vaccins die met behulp van deze working seeds zijn geproduceerd, toestaan tot de houdbaarheidsdatum verstreken is.