Arrest van het Hof (Tweede kamer) van 20 januari 2005.

Bepalingen van gemeenschapsrecht

Artikel 3 van richtlijn 65/65 bepaalt dat een geneesmiddel in een lidstaat slechts in de handel mag worden gebracht nadat een vergunning voor het in de handel brengen (hierna: „VHB”) is afgegeven.

Artikel 4 van deze richtlijn bepaalt:

„Ter verkrijging van de in artikel 3 bedoelde [VHB] dient degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen van het product een aanvraag in bij de bevoegde overheidsinstantie van de lidstaat.

[...]

Bij deze aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd:

[...]

Resultaten van de proeven:

• van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard;

• van farmacologische en toxicologische aard;

• van klinische aard.

Evenwel, en onverminderd het recht met betrekking tot de bescherming van de industriële en commerciële eigendom:

1. is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de farmacologische en toxicologische proeven dan wel die van klinische proeven te verschaffen, wanneer hij kan aantonen:

   [...]

   1. hetzij dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht; [...] een lidstaat [kan] deze periode [...] tot tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte producten, als die staat zulks om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht [...].

Evenwel dienen, in de gevallen waarin het geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs andere wegen dan wel in andere doses dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten van geëigende farmacologische, toxicologische en/of klinische proeven te worden verschaft;

1. [...]”

De bij artikel 4, derde alinea, punt 8, sub ai tot en met iii, van richtlijn 65/65 ingevoerde procedures worden doorgaans de „verkorte procedures” genoemd. De specifieke procedure ter verkrijging van een VHB die is ingesteld bij artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, laatste alinea (hierna: „voorbehoud”) is een zogenaamde hybride verkorte procedure.

Voorafgaande opmerkingen

De verwijzende rechter vraagt zich af of het geneesmiddel Synthon/Genthon in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 in wezen gelijkwaardig is aan Seroxat, ook al verschilt de werkzame stof van de twee geneesmiddelen wat de gebruikte zouten betreft.

Om te beginnen zij eraan herinnerd dat het Hof in zijn arrest van 3 december 1998, Generics (UK) e.a. (C-368/96, Jurispr. blz. I-7967, punt 36), heeft geoordeeld dat een geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is, in de zin van artikel 4, derde alinea, sub a-iii, van richtlijn 65/65, aan een oorspronkelijk geneesmiddel wanneer het voldoet aan de criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en biologische equivalentie, mits dat geneesmiddel, gelet op de wetenschappelijke inzichten, niet aanzienlijk blijkt te verschillen van het oorspronkelijke geneesmiddel wat de veiligheid of de doeltreffendheid betreft.

Verder is in het hoofdgeding onbetwist dat de aanvrager van een VHB, wanneer de werkzame stoffen van twee geneesmiddelen verschillen wat de gebruikte zouten betreft, doorgaans aanvullende gegevens moet verstrekken om aan te tonen dat de twee geneesmiddelen niet verschillen qua veiligheid en doeltreffendheid.

Alleen reeds om deze reden zijn volgens SmithKline Beecham en de regering van hot Verenigd Koninkrijk twee geneesmiddelen waarin als werkzame stof verschillende zouten zijn gebruikt, niet in wezen gelijkwaardig in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65. Twee geneesmiddelen zijn immers niet in wezen gelijkwaardig indien ten bewijze van deze gelijkwaardigheid nadere gegevens moeten worden verschaft.

Met betrekking tot de opzet van richtlijn 65/65 beklemtonen zij het belang van het onderscheid tussen de verkorte procedure van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, en de bij het voorbehoud ingestelde hybride verkorte procedure. Volgens SmithKline Beecham en de regering van het Verenigd Koninkrijk verliest dit onderscheid zijn betekenis als de definitie van wezenlijke gelijkwaardigheid die het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. heeft gegeven, wordt versoepeld en de praktijk van de overlegging van aanvullende gegevens wordt aanvaard in een veel ruimer aantal gevallen dan die waarin het voorbehoud expliciet of impliciet voorziet.

Zo betogen SmithKline Beecham en de regering van het Verenigd Koninkrijk dat de definitie van wezenlijke gelijkwaardigheid in het arrest Generics (UK) e.a. aldus moet worden uitgelegd, dat wanneer aan de gestelde criteria is voldaan met zekerheid kan worden aangenomen dat de twee vergeleken geneesmiddelen even veilig en doeltreffendheid zijn. Het laatste vereiste, namelijk dat de twee geneesmiddelen qua veiligheid of doeltreffendheid niet aanzienlijk verschillen, kan slechts aanvullend worden gebruikt om zich in te dekken tegen het risico dat een wijziging die het gebruik van de excipiënten betreft het nieuwe product minder veilig of doeltreffend maakt.

Daar een aanvrager over het algemeen aanvullende gegevens moet verstrekken om aan te tonen dat het gebruik van een andere zoutvorm niet heeft geleid tot aanzienlijke verschillen in veiligheid en doeltreffendheid tussen de twee vergeleken geneesmiddelen, is het criterium „dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen” niet langer een zelfstandig criterium.

Deze argumenten hebben geleid tot de tweede vraag, die eerst moet worden beantwoord.

De tweede vraag

In dit verband zij eraan herinnerd dat volgens de bewoordingen van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, van richtlijn 65/65 de aanvrager niet verplicht is de resultaten van farmacologische en toxicologische proeven noch de bevindingen van klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat zijn geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan het referentiegeneesmiddel. Voor een dergelijk bewijs kan het evenwel noodzakelijk zijn dat de aanvrager aanvullende gegevens verstrekt.

Verder wijst in het voorbehoud niets erop dat aanvullende gegevens uitsluitend krachtens deze bepaling kunnen worden verstrekt. Met de gegevens die in het kader van het voorbehoud moeten worden meegedeeld, en met die welke zijn bedoeld in artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 worden immers verschillende doelstellingen nagestreefd. De eerste dienen om de afwezigheid van wezenlijke gelijkwaardigheid te compenseren, terwijl de tweede ertoe strekken het bewijs van deze gelijkwaardigheid te leveren.

In deze omstandigheden moet op de tweede vraag worden geantwoord, dat een aanvrager, tot staving van een krachtens artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 ingediend verzoek, op eigen initiatief dan wel op verzoek van de bevoegde overheidsinstantie van een lidstaat, aanvullende documentatie in de vorm van bepaalde farmacologische, toxicologische of klinische proeven kan verstrekken ten bewijze dat zijn geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan het referentiegeneesmiddel.

De eerste vraag

Met betrekking tot de eerste vraag van de verwijzende rechter voeren SmithKline Beecham en de regering van het Verenigd Koninkrijk aan dat Seroxat en het geneesmiddel Synthon/Genthon vanwege het gebruik van verschillende werkzame stoffen, niet in wezen gelijkwaardig zijn. Zij verwijzen naar de definitie van het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid zoals die voortvloeit uit het arrest Generics (UK) e.a., waarin het heet dat het betrokken geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is wanneer het met name voldoet aan het criterium van de identieke kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het werkzame bestanddeel. Met verschil dat verband houdt met de gebruikte zouten sluit evenwel uit dat de werkzame bestanddelen overeenkomen.

SmithKline Beecham en de regering van het Verenigd Koninkrijk betogen dat de loutere vervanging in een geneesmiddel van een zout door een ander zout de therapeutische doeltreffendheid van dit geneesmiddel ongunstig kan beïnvloeden, doordat de resorptie en de biologische beschikbaarheid ervan worden verhoogd of verlaagd, dan wel het toxische potentieel of de toxische stabiliteit van dit geneesmiddel kan wijzigen met een schadelijke uitwerking tot gevolg.

Volgens Synthon en Genthon, de Deense en de Nederlandse regering alsmede de Commissie houdt het criterium van het arrest Generics (UK) e.a. niet in dat tussen de werkzame bestanddelen volledige moleculaire overeenstemming moet bestaan. Uitgegaan moet worden van een beoordeling van de therapeutische werking van de twee vergeleken geneesmiddelen.

Synthon en Genthon evenals de Deense regering merken op dat het negatieve deel van het zout, het deel namelijk dat in de betrokken geneesmiddelen verschilt, slechts een inert element vormt dat het mogelijk maakt de producten in de vorm van tabletten te vervaardigen. Zij voeren aan dat de twee delen van het zout waaruit het tablet is samengesteld zich bij inname van dit laatste van elkaar scheiden en dat enkel het positieve deel van het zout wordt geresorbeerd, terwijl het andere door het lichaam wordt geëlimineerd.

Ook de Commissie en de Nederlandse regering maken, voor het geval dat het werkzaam bestanddeel van de vergeleken geneesmiddelen, zoals in het hoofdgeding, is gecombineerd met een verschillend zout, onderscheid tussen het therapeutisch werkzame deel van dit zout en het negatieve deel ervan, dat zij als een inert element aanmerken.

In dit verband zij opgemerkt dat het Hof het begrip werkzaam bestanddeel in zijn arrest Generics (UK) e.a. niet heeft omschreven.

Zoals blijkt uit de bij het Hof ingediende opmerkingen, wordt dit begrip soms gebruikt om het therapeutisch werkzame deel van een werkzame stof, en soms om de werkzame stof zelf aan te duiden.

Om aan het criterium van wezenlijke gelijkwaardigheid als gepreciseerd door het Hof in zijn arrest Generics (UK) e.a. te voldoen, is geen volledige moleculaire overeenstemming tussen de werkzame bestanddelen vereist.

Noch de bewoordingen van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, waarin enkel als voorwaarde is gesteld dat de twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig zijn, noch de door het Hof in zijn arrest Generics (UK) e.a. gegeven definitie van dit begrip sluiten uit dat twee geneesmiddelen die niet identiek zijn aangezien hun werkzame stof niet dezelfde zouten bevat, in wezen gelijkwaardige producten in de zin van deze bepaling kunnen zijn.

Verder lijken partijen in het hoofdgeding, de regeringen die opmerkingen hebben ingediend en de Commissie het erover eens te zijn dat het bij het onderzoek of twee producten in wezen gelijkwaardig zijn, realistischer is uit te gaan van de therapeutische werking dan van de precieze moleculaire structuur van de werkzame bestanddelen.

Zou, zoals meer bepaald de regering van het Verenigd Koninkrijk opmerkt, in uitzonderlijke gevallen het risico bestaan dat de vervanging van een zoulvorm door een andere, ook al blijft het therapeutisch werkzame deel hetzelfde, tot een verandering leidt die de veiligheid of de doeltreffendheid van het geneesmiddel ongunstig beïnvloedt, dan volstaat dit risico op zich niet om aan het verschil dat te maken heeft met de in de werkzame stof gebruikte zouten de consequentie te verbinden dat de geneesmiddelen niet in wezen gelijkwaardig zijn in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65.

Dit risico verschilt immers niet van het risico dat is verbonden aan een wijziging die enig ander inert element van een geneesmiddel betreft.

Juist om een dergelijk risico te vermijden worden overeenkomstig de definitie van het arrest Generics (UK) e.a. geneesmiddelen als niet in wezen gelijkwaardig beschouwd als blijkt dat het geneesmiddel waarvoor een VHB is aangevraagd, gelet op de wetenschappelijke inzichten, aanzienlijk verschilt van het oorspronkelijke geneesmiddel wat de veiligheid of de doeltreffendheid betreft.

Een verschil als thans in geding kan in de regel niet beletten dat twee geneesmiddelen als in wezen gelijkwaardig worden beschouwd. Dit geldt niet wanneer op grond van concreet vastgestelde redenen moet worden geoordeeld dat sprake is van een aanzienlijk verschil inzake veiligheid of doeltreffendheid met betrekking tot het geneesmiddel waarvoor een VHB is aangevraagd.

Wat het argument van de regering van het Verenigd Koninkrijk betreft dat de definitie van wezenlijke gelijkwaardigheid strikt moet worden toegepast om het juiste evenwicht te behouden tussen de belangen van innoverende ondernemingen en die van fabrikanten van generieke producten, volstaat het eraan te herinneren dat die ondernemingen worden beschermd door de in artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 vastgestelde periode van zes of tien jaar waarin exclusiviteit van de gegevens geldt en dat het vereiste van wezenlijke gelijkwaardigheid in de eerste plaats tot bescherming van de volksgezondheid strekt.

Voorts beantwoordt de uitlegging dat twee geneesmiddelen in wezen gelijkwaardig kunnen zijn in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, ook als de werkzame stof van elk van deze geneesmiddelen is gecombineerd met een verschillend zout, het meest aan de specifieke doelstelling van de verkorte procedure, namelijk tijdverlies en extra kosten voor het verzamelen van de resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven vermijden en voorkomen dat opnieuw dezelfde proeven op mens of dier worden uitgevoerd.

De zienswijze dat twee verschillende zouten die hetzelfde therapeutisch werkzame deel bevatten, in wezen gelijkwaardig kunnen zijn in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65, is overigens die waarvan is uitgegaan in de door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren in „Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, deel II: Mededeling aan aanvragers van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik in lidstaten van de Europese Gemeenschap”, in de versie van 1998, die gold toen Synthon en Genthon voor hun producten een VHB-aanvraag indienden.

Ten slotte moeten, om de redenen die de advocaatgeneraal in zijn conclusie heeft uiteengezet, de argumenten van SmithKline Beecham en de regering van het Verenigd Koninkrijk worden afgewezen die zijn gebaseerd op:

• de in de bijlage bij richtlijn 75/318 gegeven definitie van „kwalitatieve samenstelling” van een geneesmiddel, inhoudende dat met betrekking tot zouten het werkzame bestanddeel zowel door het therapeutische deel als het overige deel van de molecule wordt gevormd, en als zodanig moet worden geïdentificeerd (zie voormelde conclusie, punt 80);

• de verwijzing naar verordening (EG) nr. 541/95 van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, die door een bevoegde instantie van een lidstaat is afgegeven (PB L 55, biz. 7), die in bijlage II bepaalt dat een nieuwe VHB moet worden aangevraagd bij „veranderingen in de werkzame stof(fen)”, waaronder volgens deze bijlage ook de „vervanging van een werkzame stof door een ander zout [...] (met dezelfde therapeutische groep)” valt (punt 82);

• de definities in verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie van 27 april 2000 tot vaststelling van de uitvoeringsbepalingen inzake de criteria voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel en de definities van de begrippen „gelijkwaardig geneesmiddel” en „klinische superioriteit” (PB L 103, biz. 5) (punten 85-89).

Gelet op een en ander, moet op de eerste vraag worden geantwoord dat artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 aldus moet worden uitgelegd, dat het niet eraan in de weg staat dat de aanvraag van een VHB voor een geneesmiddel volgens de verkorte procedure van deze bepaling wordt behandeld, wanneer dit geneesmiddel hetzelfde therapeutisch werkzame deel als het referentiegeneesmiddel bevat, maar in verbinding met een ander zout.